Dominic Purcell connaît encore plus de succès sur le petit écran. Après un rôle récurrent en 2001 dans BeastMaster, il décroche le premier rôle de John Doe (2003). Il y incarne un homme amnésique qui sait absolument tout sur tout, sauf qui il est. La série est annulée à l'issue de sa première saison à cause d'audiences insuffisantes. L'acteur ne reste pas loin des plateaux bien longtemps puisqu'il apparaît dès l'année suivante dans Dr House et North Shore : hôtel du Pacifique. La rentrée américaine 2005 lui apporte la consécration avec le succès de Prison Break sur la Fox. Purcell se glisse dans la peau d'un condamné à mort victime d'une conspiration, et dont le frère (Wentworth Miller) le rejoint en prison pour s'évader avec lui !